Tiivistelmä


Natalitsumabi on uusin MS-taudin hoitoon tarkoitettu lääke, jota käytetään aktiivisen, aaltomaisen MS-taudin toissijaisena lääkehoitona, mikäli beetainterferoni tai glatirameeriasetaatti osoittautuvat tehottomiksi. Natalitsumabia voidaan myös harkita jos konventionaaliset MS-taudin hoidossa käytetyt immunomodulantit aiheuttavat vaikeita haittavaikutuksia. Hoito toteutetaan MS-taudin hoitoon perehtyneen neurologin valvonnassa, sillä, vaikka se yleensä on hyvin siedetty, voi hoitoon liittyä vakavia haittavaikutuksia.

Natalitsumabi (TysabriÒ) on uusin aaltomaisen MS-taudin hoitoon tarkoitettu lääke, joka tuli Suomessa markkinoille heinäkuussa 2006. USAn lääkevalvontaviranomainen (US Food and Drug Administration) hyväksyi sen marraskuussa 2004 kun faasi II ja III tutkimukset osoittivat lääkkeen vähentävän relapseja ja taudin progressiota tehokkaammin kuin perinteiset immunomodulantit. Progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) ilmeneminen kahdella MS potilaalla ja yhdellä Crohnin tautia sairastavalla potilaalla, jotka olivat saaneet natalitsumabia, johti valmisteen tilapäiseen poistamiseen käytöstä helmikuussa 2005. Lääkkeen turvallisuus arvioitiin tarkasti ja se hyväksyttiin uudelleen USAssa kesäkuussa 2006 käyttöaiheena MS-taudin pahenemisvaiheiden vähentäminen.

Natalitsumabi on monoklonaalinen anti-(alpha)4-integriini vasta-aine, jonka vaikutus perustuu sen kykyyn sitoutua CD4+ T-solujen pinnalla ilmentyvään reseptoriin, mikä estää solun siirtymistä verenkierrosta aivokudokseen. Natalitsumabin vaikutusta aaltomaisessa MS-taudissa on selvitetty useissa lumekontrolloidussa tutkimuksissa. Laajimpaan tutkimukseen osallistui 942 potilasta, joista 627 sai natalitsumabia ja 315 potilasta lumelääkettä noin kahden vuoden ajan. Tutkimuksessa todettiin, että natalitsumabi hidasti kahden vuoden hoidon aikana toimintakyvyn heikkenemistä 42% potilailla, joilla hoidon alussa oli todettu lievä tai kohtalainen toimintakyvyn heikkenemä (EDSS < 6) ja vähintään 1 pahenemisvaihe tutkimusta edeltävän vuoden aikana. Lisäksi lääke vähensi pahenemisvaiheiden määrää 68% ja uusien tai suurenevien T2-painotteisten muutosten määrää 83% kahden vuoden aikana lumehoitoon nähden (1,2). Myös taudin aktiivisuutta kuvaavat gadoliinitehosteiset muutokset vähenivät 92%, uudet T1-muutokset 76% ja aivoatrofiaa oli vähemmän kahden vuoden natalitsumabihoidon jälkeen (2).

Toisessa tutkimuksessa selvitettiin beetainterferoni 1a:n ja natalitsumabin yhdistelmähoidon tehoa. Tutkimukseen osallistui 1171 potilasta, joista puolet sai pelkästään beetainterferoni 1a:ta ja puolet yhdistelmähoitoa. Yhdistelmähoito osoittautui beetainterferonimonoterapiaa tehokkaammaksi sekä pahenemisvaiheiden määrän että uusien T2-painotteisten magneettikuvamuutosten vähenemisen osalta (3). Yhdistelmähoidon haittavaikutukset olivat samanlaisia kuin natalitsumabimonoterapiassa, mutta kahdelle potilaalle kehittyi PML. Toinen tapauksista oli fataali.

Pienemmissä lumekontroloiduissa tutkimuksissa on osoitettu, että kuuden kuukauden natalitsumabihoidon aikana saavutettu hoitoteho häviää seuraavan puolen vuoden aikana hoidon lopettamisesta, eikä merkkejä pidempikestoisesta vaikutuksesta MS-taudin kulkuun todettu (4). Lisäksi on osoitettu, ettei natalitsumabilla ole vaikutusta akuutin MS-taudin pahenemisvaiheen hoidossa (5). Natalitsumabin tehoa ei ole tutkittu etenevän MS-taudin hoidossa, eikä sitä siksi voida etenevän MS-taudin hoitoon suositella. Natalitsumabin teho tulee yleensä esiin puolessa vuodessa, joten hoitovaste voidaan arvioida luotettavasti ensimmäisen kerran puolen vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta.


Natalitsumabin vaikutusmekanismi MS-taudissa


MS-taudin katsotaan käynnistyvän kun autoimmuunit CD4+ T-solut kulkevat veri-aivoesteen läpi keskushermostoon (transendoteliaalinen migraatio) käynnistäen siellä tulehdusreaktion. Hermostolle haitallisten T solujen siirtyminen aivokudokseen käy mahdolliseksi kun niiden pinnalla ilmentyvät integriinit, erityisesti (alpha)4-integriini (very late activation antigen-4, VLA-4), sitoutuvat verisuonen pinnalla ilmentyviin vastinmolekyyleihin, kuten vascular cell adhesion molecule 1:een (VCAM-1) ja intercellular adhesion molecule 1:een (ICAM-1). Solujen kulkua veri-aivoesteen läpi (transmigraatio) edistävät adheesiomolekyylien lisäksi kemokiinit ja leukosyyttien tukirakenteen metalloproteinaasit (MMP).

Natalitsumabi on humanisoitu rekombinantti monoklonaalinen vasta-aine, jonka vaikutus perustuu sen kykyyn sitoutua immuunisolujen pinnalla ilmentyvään VLA-4:ään mikä vähentää solun siirtymistä verenkierrosta aivokudokseen. Sen ei uskota siirtyvän sitoutumattomassa muodossa veri-aivoesteen läpi keskushermostoon. Veri-aivoesteen läpäisyä ehkäisevän vaikutuksen ohella se moduloi lisäksi T lymfosyyttien aktivaatiota imukudoksessa ja niiden reaktivaatiota keskushermostossa. Tutkimuksissa on myös osoitettu natalitsumabin vähentävän VLA-4:n ilmentymistä kiertävien immuunisolujen pinnalla ja samalla heikentävän näiden solujen migratorista kapasiteettia. Vaikka VLA:n ilmentyminen B-solujen ja monosyyttien pinnalla pienenee enemmän kuin T-soluissa, on ko. pieneneminen suhteellisesti arvioituna merkittävintä T-soluissa. PML riskin on arveltu liittyvän B-solujen korkeaan VLA-4 ekspressioon, sillä ko. virus kiertää niiden sisällä mm. aivoihin. Yksi annos natalitsumabia aikaansaa osittaisen saturaation reseptoritasolla ja sen on osoitettu kestävän ainakin neljä viikkoa (6,7)

PML


PML on keskushermoston opportunistinen infektio, joka tuli tunnetuksi AIDS:n yleistyessä. Vallitsevan käsityksen mukaan tauti puhkeaa immunosuppression aikana latentin JC virusinfektion reaktivoituessa munuaisissa, imukudoksessa tai luuytimessä ja virus pääsee aivoihin B-soluihin piiloutuneena. Ennen HIV-infektion ja AIDSin yleistymistä PML oli suhteellisen harvinainen sairaus, jota esiintyi erityisesti hematologisissa sairauksissa, immuunipuutostiloissa, immunosuppressiivista ja elinsiirtohoitoa saaneilla potilailla sekä hyvin iäkkäillä henkilöillä. HIV-epidemian aikana PML todettiin noin 5% AIDS potilaista, minkä katsottiin johtuvan HIV-1:n kyvystä indusoida adheesiomolekyylien ilmentymistä veri-aivoesteen pinnalla ja edistää näin tulehdussolujen siirtymistä aivoihin. JC virus infektoi erityisesti oligodendrosyyttejä, mistä syystä sitä pidetään neurotrooppisena. Tauti etenee subakuutisti ilman erityisiä infektioon sopivia yleisoireita. Hermoston infektoituminen aiheuttaa leukoenkefalopatiaa, joka voi alkaa yksittäisellä valkean aineen leesiolla, mutta myöhemmin vaurio laajenee multifokaaliseksi. Motorisia oireita kuten hemipareesia todetaan puolella potilaista, kognitiivista heikentymistä noin kolmanneksella ja näkökenttäpuutoksia noin neljänneksellä, koordinaatiohäiriöitä ja ataksiaa esiintyy noin 10% potilaista (taulukko 3). PML diagnoosin asettamisen jälkeen olevaa elinaikaa on keskimäärin puoli vuotta. JCV infektion hoidossa on käytetty leukosyyttien aktiviteettia lisääviä lääkkeitä, kuten esimerkiksi sidofoviria, sytarabinia, topotekaania, alfainterferonia, interleukiini-2, mutta hoitotulokset eivät ole lupaavia.

JC viruksen DNAta todetaan virtsasta kolmanneksella terveistä henkilöistä. Vaikka virusta sisältäviä mononukleaarisia soluja havaitaan usein immunosuppressiivisilla potilailla, ei PMLn kehittyminen ole niiden toteamisen perusteella ennustettavissa. JC viruksen DNAta voidaan todeta miltei kaikilta PML potilailta, mutta kiertävää virusta ei voida helposti osoittaa. JCV DNAta on todettu jopa kolmanneksella niistä potilaista, joilla ei ole ollut PMLaa. Altistuminen JC virukselle on yleistä, mikä selittää lasten korkean JC-seroprevalenssin, noin 50%, aikuisilla se on 80%.

Natalitsumabihoito lisää JC-viruksen aiheuttaman PML riskiä, Taudin ilmaantuvuudeksi on arvioitu 1/1000 natalitsumabihoitoa saaneilla potilailla (10). Riski liitetään natalitsumabin luuytimeen kohdentuvaan vaikutukseen, mistä seuraa kiertävien lymfosyyttien määrän suureneminen ja JC viremiaa. Hoitoa saavia potilaita seurataan tarkasti, jotta PML tunnistetaan mahdollisimman varhain. Neurologinen status ja infektioiden kartoitus tehdään ennen jokaista infuusiota. Infektioiden kartoitusta lukuun ottamatta laboratoriokokeita ei tarvita.

Varma PML diagnoosi perustuu neuropatologiseen tutkimukseen. Kliininen PML diagnoosi perustuu selkäydinnestetutkimukseen ja tyypillisiin muutoksiin aivojen magneettikuvassa. Virus voidaan osoittaa selkäydinnesteestä PCR-menetelmällä, jonka herkkyys on 70-90% ja tarkkuus 90-100% (9). Aivojen magneettikuvassa todetaan T2-painotteisia ja FLAIR-muutoksia, jotka eivät tehostu varjoaineella eikä niihin liity massaeffektia. T1-painotteisissa magneettikuvissa ja tietokonekerroskuvissa nähdään alentuneen tiheyden omaavia muutoksia.


Potilaan tilan heikentyminen natalitsumabihoidon aikana


Potilaan tilan heikentyessä tulee muistaa PML:n ja muiden opportunististen infektioiden mahdollisuus. Neurologisia löydöksiä ja magneettikuvamuutoksia verrataan aikaisempiin löydöksiin. Jos tilan heikentyminen johtuu MS-tautiin liittyvästä pahenemisvaiheesta, potilaalle voidaan antaa kortisonipulssihoito, jos oireiden vaikeus sitä edellyttää. Natalitsumabihoitoa jatketaan. Jos herää epäily PML:stä tai potilaalle ilmaantuu MS-taudille epätyypillisiä oireita (taulukko 3), natalitsumabihoito keskeytetään ja tehdään magneettikuvaus. Jos siinä todetaan MS-taudille tyypillinen löydös, natalitsumabihoitoa voidaan jatkaa. Jos MK:ssa todetaan MS-taudille epätyypillisiä muutoksia , tehdään selkäydinnestetutkimuksesta JC-viruksen PCR -tutkimus. Jos potilaalla todetaan PML, natalitsumabi lopetetaan pysyvästi. Jos ensimmäinen PCR on negatiivinen, se toistetaan 1-2 kertaa, jos on vahva epäily PML:stä. Hoitoa voidaan jatkaa, jos PML:ää ei todeta. Jos PML todetaan voidaan tehdä hoitoyrityksiä hematopoeettisilla kasvutekijöillä, plasman vaihdolla, laskimoon annostellulla immunoglobuliinilla, leukafereesilla ja leukosyyttien autotransfuusiolla (11).


Natalitsumabi-vasta-aineet


Pysyviä vasta-aineita natalitsumabille kehittyy noin 6 %:lla potilaista. Vasta-aineet heikentävät lääkkeen kliinistä tehoa ja lisäävät yliherkkyysreaktioiden esiintymistä. Vasta-aineet määritetään ensimmäisen kerran 6 kk kuluttua hoidon aloituksesta. Jos vasta-aineita todetaan, määritys uusitaan 6 viikon kuluttua. Jos vasta-aineita edelleen todetaan (2 positiivista näytettä), natalitsumabihoito lopetetaan. Jos vasta-aineita ei todeta, vasta-ainemääritys uusitaan vielä vuoden hoidon jälkeen. Jos vasta-aineita todetaan kahdessa, kuuden viikon välein tehdyssä määrityksessä, natalitsumabihoito lopetetaan. Natalitsumabi vasta-aineet voidaan määrittää Turun yliopiston virologian laitoksella


jatkuuu....

Heippa!

Tänne laittamani tiivistelmän Natalizumabista löysin Neurologiyhdistyksen verkkosivuilta.

Tiivistelmän on kirjoittanut Irina Elovaara, Tuula Pirttilä, Markus Färkkilä ja Juha-Pekka Erälinna.

Minäkin sain tysabria aikanaan, mutta sitten tuli virtsatie tulehdus, jka meni munuaisaltaisiin asti. Nousi kuume ja ambulanssilla sairaalaan ja 3 päivää siellä. Seuraus oli, että tysabrit lopetettiin kohdallani ja nyt Azmonia syödä napostelen. Itse olisin halunnut tysabria jatkaa ja mielestäni se oli minulle oikea lääke. Eihän virtsatietulehduksestakaan tullut pahenemisvaihetta minulle. Mutta lääkärit tietävä näköjään koska lopetetaan ja miksi lopetetaan. Itse asiasta olisin ollut toista mieltä Tysabrin jatkamisen kannalta, mutta ei onnistu jatkaminen niin ei onnistu. Nyt kuntoni on tasaisen tappavaan tahtiin heikentynyt Tysabrin jälkeen. Tsabrihoidon aikana en nyt tälläistä kunnon heikkenemistä huomannut, sainhan sitä 6-9 kuukautta. Mutta tuomio oli mikä oli ja nyt eletään sen mukaan. Mutta kyllä Tysabrin lopettaminen sieppas ja sieppaa edelleenkin.

Hesarin sivuilla kans  http://www.hs.fi/kotimaa/artikkeli/L%C3%A4%C3%A4kevirasto+varoitti+MS-l%C3%A4%C3...

^
Noiden kahden tänä vuonna raportoidun PML-tapauksen lisäksi on taas ilmoitettu yhdestä uudesta PML-tapauksesta.
Hän oli saanut 14 Tysabri-infuusiota Jenkeissä, tämänhetkisestä terveydentilasta ei tietoa...

Katoitteko uutisista, kun tuli Tysabrista MS tautisten pelastajana.
Muistaakseni mulle kokeiltiin, eikä sopinut...tarvii ottaa uusiks puheeks.